Năm Tân Mão (1711), Lê Trọng Thứ 18 tuổi thi đỗ Sinh đồ.

Năm Nhâm Thìn (1712), thân sinh là cụ Phúc Lý mất, Lê Trọng Thứ sống nhờ vào gia đình nhà vợ cho đến năm Mậu Tuất (1718). Do đối xử tàn tệ, thiếu văn hóa của gia đình nhà vợ và vợ, ông bỏ nhà ra đi tìm cuộc sống và tìm đến thầy Nghè Hoàng Công Trí, để tiếp tục học tập.

Năm Kỷ Hợi (1719), Lê Trọng Thứ lên Thăng Long theo học thầy Vũ Thạch. Ở Thăng Long Lê Trọng Thứ rất nổi tiếng về tài thơ văn.

Năm Canh Tý (1720), Lê Trọng Thứ thi đỗ cử nhân, rồi được vào học tại Văn Miếu - Quốc Tử Giám.

Năm Quý Mão (1723), Lê Trọng Thứ thi đỗ Tiến sĩ, năm đó ông 31 tuổi.

Ngày 5 tháng 7 năm Bính Ngọ (1726) tức ngày 2 tháng 8 năm 1726, vợ ông là bà Trương Thị Ích sinh con trai đầu lòng Lê Quý Đôn.

Sau khi đỗ Tiến sĩ, Lê Trọng Thứ được vua Lê Dụ Tông và chúa Trịnh Cương thăng chức Cấp sự Trung Bộ hình, sau thăng chức Chi công biên (Chức quan Bộ công ở bên phủ chúa Trịnh).

Năm Nhâm Tý (1732), Lê Trọng Thứ đang giữ chức giám sát Ngự sử ở Hải Dương, dâng khải bày tỏ 6 điểm về thời cuộc. Đại ý khuyên can vua Lê, chúa Trịnh. Do đó ông bị Trịnh Giang và bọn đại thần ghét. Rốt cuộc, ông cũng bị giáng chức như Bùi Sỹ Lâm.[9] Sau khi bị giáng chức, Lê Trọng Thứ mang con là Lê Quý Đôn mới 6 tuổi, từ biệt ông ngoại Trương Minh Lượng ở Thăng Long về quê là làng Phú Hiếu, Diên Hà, Thái Bình mở trường dạy học, sinh sống.

Sau khi Trịnh Doanh lên ngôi chúa (tháng Giêng, năm 1740) đã ban tờ Dụ 16 điều. Trong đó có việc xem xét lại danh sách những quan chức không có tội bị truất giáng oan, nay cho khôi phục lại chức tước để cất nhắc hiền tài. Trong số đó có Bùi Sỹ Lâm và Lê Trọng Thứ được chiếu chỉ về ngay kinh thành để làm quan.

Sau đó ông được vua Lê Hiển Tông và chúa Trịnh Doanh thăng chức Nhập thị Bồi tụng Tả Chính ngôn, sau thăng chức Thiên Đô Ngự sử, rồi Đông các Hiệu thư và được phong tước Bá.

Trong thời gian làm quan trong triều, tiến sĩ Trần Hiền bị Trần Cảnh vì thù riêng mà vu oan đã tâu với chúa Trịnh, ông đã dám đương đầu bảo vệ Trần Hiền (Hiền là thầy dạy Nguyễn Tuyển, Nguyễn Cừ hai thủ lĩnh nghĩa quân). Trần Hiền bị cách chức về quê. Lê Trọng Thứ dâng biểu minh oan cho Trần Hiền, liền bị Trần Cảnh tìm cách bãi chức Đông các Hiệu thư của Lê Trọng Thứ.

Năm Nhâm Tuất (1742), Lê Trọng Thứ bị đầy đi giữ chức Giám sát miền Đông. Vì phải chịu tang mẹ, Lê Trọng Thứ xin cáo quan về làng.

Năm Ất Sửu 1745), Lê Trọng Thứ sau khi hết tang Mẹ, thì được phục chức. Vua Lê, chúa Trịnh bổ nhiệm Lê Trọng Thứ giữ chức Hiến sát xứ chấn Kinh Bắc, sau đó được triệu về kinh đô thăng chức Thái Bảo và phong tước Quận công.

Năm Nhâm Thân (1752), Lê Quý Đôn, con trai cả Lê Trọng Thứ thi đỗ Bảng nhãn. Nhân sự việc này, trong một buổi thiết triều vua Cảnh Hưng đã ban lời khen ngợi: "Cha con Ngươi thực làm vẻ vang cho sông núi nước Nam, hãy cố gắng hơn nữa để khỏi phụ lòng xã tắc". Lê Trọng Thứ lại được phong chức Đông các Đại học sỹ, phong chức Phó đô Ngự sử và tước Đại quốc Chính sự.

Năm Kỷ Mão (1759), ông đã 66 tuổi đang giữ chức Phó đô Ngự sử, dâng Khải xin nghỉ hưu. Lúc đầu Trịnh Doanh không nghe. Lê Trọng Thứ khẩn khoản mãi Trinh Doanh mới đồng ý. Khi về nghỉ hưu, ông được vua Lê và chúa Trịnh thăng chức Hữu Thị lang Bộ hộ, tặng tước Diêm Phương Bá.

Năm Canh Thìn (1760), Lê Trọng Thứ 67 tuổi được mời ra làm quan lần thứ 2. Vua Lê Cảnh Hưng và chúa Trịnh Doanh phong cho Bồi Tụng Tả Chính ngôn; thăng chức Tả Chính Ngôn, thăng chức Phó đô Ngự sử. Ít lâu sau, lại được vua Lê Cảnh Hưng và chúa Trịnh Sâm thăng chức Tả thị lang Bộ hình; Tả thị lang Bộ công; Hình Bộ Thượng Thư và tặng tước Diễn Phái hầu.

Năm Quý Tỵ (1773), Lê Trọng Thứ 80 tuổi, được giữ chức Hình bộ Thượng thư. Ông xin về nghỉ hưu lần thứ hai, được vua Cảnh Hưng và chúa Trịnh Sâm chấp thuận. Triều đình tặng ông tước Diễn Phái Hầu và phong tước Phúc Thần Đại vương Kim Quốc.